來(lái)源：蘇北人民醫(yī)院

近日，我院骨科王永祥教授領(lǐng)銜的研究團(tuán)隊(duì)在國(guó)際權(quán)威學(xué)術(shù)期刊《Advanced Science》（影響因子14.1）發(fā)表題為“Osteoblast-CD4+ CTL Crosstalk Mediated by SIRT1/DAAM2 Axis Prevents Age-Related Bone Loss”的原創(chuàng)性研究論文。這項(xiàng)研究首次揭開(kāi)了免疫細(xì)胞精準(zhǔn)清除“衰老成骨細(xì)胞”的分子機(jī)制，為骨質(zhì)疏松癥的靶向免疫治療開(kāi)辟了全新路徑，相關(guān)技術(shù)已獲國(guó)家發(fā)明專利授權(quán)，標(biāo)志著我院在骨代謝疾病研究領(lǐng)域取得重要突破。

我院骨科王永祥教授為本文通訊作者，醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)研究中心王磊研究員、香港大學(xué)醫(yī)學(xué)院楊偉國(guó)教授、揚(yáng)州大學(xué)醫(yī)學(xué)院陳昊教授為共同通訊作者。

我院骨科博士研究生楊斌、碩士研究生張國(guó)富為共同第一作者。

骨質(zhì)疏松：潛伏在骨骼中的“隱形危機(jī)”

骨質(zhì)疏松癥是一種以骨量低下、骨微結(jié)構(gòu)破壞為特征的年齡相關(guān)性疾病，被稱為“沉默的骨骼殺手”。數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)50歲以上人群骨質(zhì)疏松患病率達(dá)19.2%，其中女性更是高達(dá)32.1%?；颊叱Ｒ蜉p微外力即可發(fā)生骨折，髖部骨折后1年內(nèi)死亡率甚至超過(guò)20%，不僅嚴(yán)重降低生活質(zhì)量，更給家庭和社會(huì)帶來(lái)沉重的醫(yī)療負(fù)擔(dān)。

長(zhǎng)期以來(lái)，學(xué)界認(rèn)為年齡相關(guān)性骨質(zhì)疏松的核心是成骨細(xì)胞衰老導(dǎo)致骨形成能力下降，但免疫系統(tǒng)在這一過(guò)程中扮演的角色始終是未解之謎。王永祥教授團(tuán)隊(duì)的研究正是瞄準(zhǔn)這一“盲區(qū)”，為破解骨衰老謎題提供了關(guān)鍵答案。

突破：解碼骨微環(huán)境中的“免疫對(duì)話”

團(tuán)隊(duì)通過(guò)空間蛋白組學(xué)、細(xì)胞因子高通量檢測(cè)等前沿技術(shù)，對(duì)骨微環(huán)境中免疫細(xì)胞與成骨細(xì)胞的相互作用進(jìn)行了全景式解析。研究發(fā)現(xiàn)，被稱為“長(zhǎng)壽基因”的SIRT1是這場(chǎng)“細(xì)胞對(duì)話”的關(guān)鍵調(diào)控者——它如同精準(zhǔn)的“信號(hào)指揮官”，通過(guò)激活下游分子DAAM2，在成骨細(xì)胞與CD4+細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CD4+ CTL）之間搭建起高效的“通訊橋梁”。

這一發(fā)現(xiàn)顛覆了傳統(tǒng)認(rèn)知：骨骼并非孤立的“支撐結(jié)構(gòu)”，而是充滿動(dòng)態(tài)交互的“免疫微環(huán)境”。成骨細(xì)胞與免疫細(xì)胞的精準(zhǔn)協(xié)作，是維持骨骼年輕態(tài)的核心密碼。

機(jī)制揭秘：免疫“清道夫”如何守護(hù)骨骼健康？

團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步解析了這一調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的運(yùn)作機(jī)制，如同揭示一場(chǎng)精密的“細(xì)胞防御戰(zhàn)”：

長(zhǎng)壽基因啟動(dòng)信號(hào)：成骨細(xì)胞中的SIRT1通過(guò)調(diào)控EZH2蛋白的乙?；癄顟B(tài)，精準(zhǔn)激活下游分子DAAM2的表達(dá)，為整個(gè)通路“按下啟動(dòng)鍵”。

釋放“求救信號(hào)彈”：DAAM2隨后促使成骨細(xì)胞分泌三種關(guān)鍵趨化因子（CCL3、CCL5、CXCL10），如同釋放精準(zhǔn)的“信號(hào)彈”，向免疫系統(tǒng)發(fā)出“清除衰老細(xì)胞”的指令。

免疫“援軍”集結(jié)：這些趨化因子可特異性招募并激活CD4+ CTL——一種具有強(qiáng)大清除能力的免疫細(xì)胞，使其像“精準(zhǔn)清道夫”一樣聚集到骨微環(huán)境中。

靶向清除衰老細(xì)胞：激活的CD4+ CTL通過(guò)識(shí)別衰老成骨細(xì)胞表面的MHC-II分子，精準(zhǔn)清除功能異常的衰老細(xì)胞，恢復(fù)骨形成與骨吸收的平衡，從而延緩骨衰老進(jìn)程。

實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證：從基礎(chǔ)研究到臨床轉(zhuǎn)化的跨越

為驗(yàn)證這一機(jī)制的臨床價(jià)值，團(tuán)隊(duì)開(kāi)展了系列動(dòng)物實(shí)驗(yàn)：在成骨細(xì)胞特異性SIRT1基因敲除小鼠中，CD4+ CTL數(shù)量顯著減少，衰老成骨細(xì)胞大量堆積，小鼠4個(gè)月內(nèi)即出現(xiàn)骨質(zhì)疏松表現(xiàn)；當(dāng)通過(guò)尾靜脈補(bǔ)充CD4+ CTL，或利用骨靶向AAV載體特異性過(guò)表達(dá)DAAM2后，小鼠骨量明顯回升，骨微結(jié)構(gòu)得以修復(fù)，骨質(zhì)疏松表型顯著改善；更重要的是，團(tuán)隊(duì)研發(fā)的“骨靶向AAV載體介導(dǎo)DAAM2治療”技術(shù)已獲國(guó)家發(fā)明專利（專利號(hào)：ZL202410651645.5），該技術(shù)可精準(zhǔn)將DAAM2遞送至骨組織，避免全身給藥副作用，為臨床轉(zhuǎn)化奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。

展望：讓骨骼“永葆年輕”不再遙遠(yuǎn)

這項(xiàng)研究不僅首次闡明了SIRT1/DAAM2軸調(diào)控骨-免疫交互的新機(jī)制，更為骨質(zhì)疏松治療提供了全新靶點(diǎn)。王永祥教授表示：“我們下一步將聚焦DAAM2靶向藥物的研發(fā)，推動(dòng)臨床前研究向臨床試驗(yàn)轉(zhuǎn)化，力爭(zhēng)讓這一原創(chuàng)成果早日惠及廣大患者?！?/span>

從實(shí)驗(yàn)室到臨床，從機(jī)制突破到技術(shù)創(chuàng)新，蘇北人民醫(yī)院正以不懈探索為骨骼健康保駕護(hù)航，為攻克年齡相關(guān)性骨疾病貢獻(xiàn)“蘇北智慧”。